Predyspozycje do nowotworu piersi – BRCA1, NOD2, CHEK2

Detekcja mutacji w genie BRCA1

Badanie polega na identyfikacji trzech mutacji w genie BRCA1: 5382insC, C61G, 185delAG.

Obecność mutacji w genie BRCA1 wskazuje na dziedziczną predyspozycję do zachorowań na raka piersi i jajnika. Rak piersi jest najczęstszym nowotworem występującym u kobiet. Ryzyko zachorowania na ten nowotwór wynosi 10%. Rak jajnika jest szóstym najczęściej występującym nowotworem z ryzykiem zachorowania wynoszącym 2%. U większości polskich pacjentów z rakiem piersi i/ lub jajnika wykrywa się mutacje w genie BRCA1: 5382insC, C61G. Inną powtarzającą się mutacją wśród osób ze zdiagnozowanym nowotworem jest: 185delAG. Częstość występowania mutacji zmienia się w zależności od regionu geograficznego Polski. Produkt genu BRCA1 jest białkiem biorącym udział w procesie naprawy uszkodzonego DNA i pełni ważną funkcję w kontroli podziałów komórkowych. Mutacje w genie BRCA1 prowadzą do zaburzeń cyklu komórkowego, czego konsekwencją jest destabilizacja genomu, mogąca prowadzić do procesu nowotworzenia. Wystąpienie mutacji w genie BRCA1 zwiększa do 65% ryzyko zachorowania na raka piersi i do 39% na raka jajnika. Mutacje w genie BRCA1 dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący. Raki piersi i jajnika, u którego podłoża leżą mutacje w genie BRCA1 wykazują charakterystyczne cechy kliniczne. Dotyczy to średniego wieku diagnozowania choroby, który zwykle dla raków piersi występuje w okresie przedmenopauzalnym. W około 18-32% przypadków stwierdza się jego obustronne występowanie oraz szybkie tempo wzrostu. Wykrycie raków jajnika BRCA1 zależnych następuje w późnym stadium jego zaawansowania (III°/IV° według FIGO).

Detekcja mutacji w genie NOD2

Badanie polega na oznaczeniu mutacji 3020insC w genie NOD2.

Mutacja (3020insC) w genie NOD2 związana jest z predyspozycją do rozwoju choroby Leśniowskiego-Crohna oraz wielu nowotworów w tym raka piersi wystepującym w młodym wieku. Schorzenie Leśniowskiego-Crohna należy do przewlekłych nieswoistych chorób zapalnych jelit. Objawy choroby zależą od lokalizacji, rozległości oraz stopnia zaawansowania zmian w przewodzie pokarmowym i mogą prowadzić do rozwoju raka jelita grubego. Mutacja 3020insC polega na insercji nukleotydu cytozyny w pozycji 3020 w eksonie 11 genu NOD2 znajdującym się na chromosomie 16. Produkt genu NOD2 należy do białek biorących udział w odpowiedzi immunologicznej na zakażenia bakteryjne. Obecność mutacji w genie NOD2 wiąże się z ok. 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka zachorowania na raka piersi, raka jelita grubego, raka jajnika, raka płuc oraz raka krtani.

Detekcja mutacji w genie CHEK2

Badanie polega na wykryciu dwóch mutacji I157T i IVS2+1G>A w genie CHEK2.

Mutacje w obrębie genu CHEK2 powodują zwiększenie predyspozycji do zachorowania na szereg chorób nowotworowych: w tym raka piersi, raka jajnika, raka prostaty, raka jelita grubego, raka nerki, raka brodawkowatego tarczycy, rodzinnego raka żołądka. Gen CHEK2 znajdujący się na chromosomie 22 należy do grupy genów zaangażowanych w naprawę DNA. Produkt genu CHEK2 jest antyonkogenem, którego funkcją jest uniemożliwienie wejścia komórek z uszkodzonym DNA w fazę cyklu komórkowego. Mutacje w genie CHEK2 prowadzą do zaburzenia funkcji antyonkogennych białka CHEK2, przez co mogą indukować procesy nowotworzenia. W populacji polskiej najczęściej występujące mutacje w genie CHEK2 to I157T i IVS2+1G>A z częstością występowania wynoszącą odpowiednio 4,8% i 0,5%[1]. Mutacja 470T>C [p.I157T] polega na zamianie nukleotydu T na C w eksonie 3 genu CHEK2, prowadząc do zmiany aminokwasu izoleucyny na treoninę. Konsekwencją mutacji IVS2+1G >A w intronie 2 genu CHEK2 jest powstanie nieprawidłowego produktu wskutek błędnego splicingu (wycięcia intronów). Wystąpienie mutacji w genie CHEK2 zwiększa ok. 2-7-krotnie ryzyko zachorowania na raka piersi. Wyższe ryzyko występuje w rodzinach z rakami piersi wśród krewnych. Mutacje w obrębie genu CHEK2 wiążą się także z ok. 2-krotnie podwyższonym ryzykiem wystąpienia raka prostaty, nerek, tarczycy oraz jelita grubego, rodzinnego raka żołądka. [2,3]. Nosiciele mutacji w genie CHEK2 wykazują 2-krotnie większe ryzyko rozwoju raka piersi w drugim sutku a także ok 2-krotnie większe ryzyko nawrotu choroby.